Для специалистов

Информация
для коллег

Клиническая картина, молекулярно-генетическая диагностика, маршрутизация пациентов и возможности сотрудничества.

Клиническая картина Лабораторная диагностика Диагностика в МГНЦ Зачем генетик Маршрутизация Сотрудничество
Клиническая картина

На что обратить внимание?

Мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина (МДЛД, лице-плече-лопаточная миодистрофия, FSHD) — одна из наиболее распространённых наследственных мышечных дистрофий, которая часто остаётся недиагностированной в связи с вариабельностью клинической картины и особенностями молекулярно-генетической диагностики.

Заподозрить заболевание следует при наличии у пациента следующих признаков:

Слабость мимической мускулатуры

Неполное смыкание век во сне, невозможность надуть щёки, вытянуть губы трубочкой, посвистеть, наличие поперечной улыбки.

Слабость мышц плечевого пояса

«Крыловидные» лопатки, затруднение при подъёме рук выше горизонтального уровня.

Слабость перонеальных мышц

«Свисающая стопа», частые подворачивания стоп, невозможность стоять и/или ходить на пятках.

Слабость мышц тазового пояса

Миопатическая походка, трудности подъёма по лестнице, вставания с корточек.

Слабость мышц брюшного пресса

Выступающий живот, трудности при вставании из положения лёжа на спине, поясничный гиперлордоз.

Асимметрия симптомов

Характерный, но не обязательный признак. Возраст манифестации: чаще вторая-третья декады жизни, но возможен дебют в любом возрасте.

Семейный анамнез: наличие родственников с мышечной слабостью (возможны стёртые формы, не диагностированные ранее). Важно: примерно в 30% случаев заболевание возникает de novo, поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетические типы МДЛД

Выделяют два основных клинически неразличимых типа МДЛД, которые имеют различие в молекулярных механизмах патогенеза.

МДЛД 1 типа — 95% случаев

Уменьшение числа повторов D4Z4

Возникает из-за уменьшения числа повторов D4Z4 (от 1 до 10) на одной из копий 4-й хромосомы в сочетании с присутствием на этой хромосоме специфической последовательности — «пермиссивного» гаплотипа 4qA.

МДЛД 2 типа — редкий

Комбинация генетических факторов

Для развития необходимо наличие патогенных вариантов в генах, участвующих в регуляции метилирования хроматина: SMCHD1 DNMT3B LRIF1

Это приводит к гипометилированию макросателлитных повторов D4Z4 на обеих копиях 4-й хромосомы. На этом фоне наличие хотя бы одной копии 4-й хромосомы с числом повторов D4Z4 от 7 до 30 и гаплотипом 4qA способствует развитию заболевания.

Различия в молекулярных механизмах двух типов МДЛД требуют использования разных диагностических подходов для подтверждения диагноза.

Традиционные методы не подходят для прямого анализа региона D4Z4 из-за его структурных особенностей: крупного размера повторов (около 3,3 тысяч пар нуклеотидов), наличия участков высокой гомологии на других хромосомах, не связанных с заболеванием, и других факторов. Поэтому для диагностики применяют методы гибридизации по Саузерну и молекулярного комбинга. В связи с их технологической сложностью и высокой стоимостью эти методы в настоящее время не внедрены в России.

Диагностика в МГНЦ

Альтернативные методы, разработанные в МГНЦ

В отделе функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ» разработан ряд альтернативных методов для диагностики обоих типов МДЛД.

Диагностика МДЛД 1 типа
  • Основная цель — подтвердить или исключить диагноз, поскольку этот тип составляет до 95% всех случаев заболевания.
  • Определение наличия аллеля 4q с укороченным числом макросателлитных повторов D4Z4 и гаплотипом A (1-10 повторов D4Z4 4qA) проводится с помощью разработанной альтернативной методики с использованием количественной полимеразной цепной реакции (ссылка на прейскурант с указанием пункта).
  • Для анализа требуется свежая (незамороженная) кровь объёмом 6–8 мл, взятая в пробирку с ЭДТА.
  • Если диагноз МДЛД 1 типа не подтверждён, рекомендуется пройти диагностику на наличие МДЛД 2 типа.
Диагностика МДЛД 2 типа
  • Диагностика МДЛД 2 типа значительно сложнее из-за дигенного механизма патогенеза заболевания.
  • Для выявления «пермиссивных» аллелей 4qA с умеренным сокращением числа повторов D4Z4 был адаптирован метод, используемый для диагностики МДЛД 1 типа. Модификация метода позволяет анализировать более длинные молекулы ДНК и полностью охватывать диапазон длин, характерный для МДЛД 2 типа (до 30 повторов).
  • Поиск патогенных вариантов в генах-модификаторах хроматина (SMCHD1, DNMT3B, LRIF1) осуществляется с помощью полноэкзомного (WES) или полногеномного (WGS) секвенирования.

Зачастую применение только этих двух методов недостаточно для подтверждения диагноза МДЛД 2 типа, так как возникают сложности с определением патогенности обнаруженных генетических вариантов. В связи с этим разработаны и применяются дополнительные подходы:

Анализ метилирования области D4Z4

У пациентов с МДЛД 2 типа наблюдается специфический паттерн гипометилирования области D4Z4, что позволяет отличать их от пациентов с МДЛД 1 типа и здоровых индивидуумов. Это связано с дефицитом правильно функционирующих белков, кодируемых генами-модификаторами хроматина (преимущественно геном SMCHD1).

Анализ РНК гена SMCHD1

Позволяет определить механизм нарушения синтеза белка при наличии вариантов, влияющих на альтернативный сплайсинг, и оценить их функциональную значимость.

Комбинация клинического обследования и современных методов диагностики, включающих определение числа D4Z4-повторов, WES/WGS для выявления вариантов в генах-модификаторах хроматина, анализ метилирования и функциональный анализ вариантов сплайсинга, позволяет подтвердить диагноз как МДЛД 1, так и МДЛД 2 типа.

Специалист по ДНК-диагностике

ДНК-диагностику МДЛД в МГНЦ выполняет

Шерстюкова Д.В.
Шерстюкова Дарья Владимировна
Младший научный сотрудник
Лаборатория нейрогенетики и лаборатория протеомного анализа наследственных заболеваний ФГБНУ «МГНЦ»
+7 (495) 111-03-03
Регистратура ФГБНУ «МГНЦ»
Консультация генетика

Почему перед генетическим тестированием рекомендуем направить к врачу-генетику?

Консультация врача-генетика при подозрении на МДЛД необходима, в первую очередь, для верификации диагноза. Клинический полиморфизм заболевания, вариабельность возраста манифестации и сходство симптоматики с другими нервно-мышечными заболеваниями приводят к необходимости проводить дифференциальную диагностику с рядом других состояний (с другими наследственными миопатиями, миастеническими синдромами или ненаследственной патологией), что может потребовать определённых методов обследования.

  • Оптимальная диагностическая стратегия

    Исходя из клинической картины и семейного анамнеза, врач-генетик выбирает наиболее информативные методы исследования и последовательность их применения.

  • Экономия времени и ресурсов

    Позволяет избежать неоправданных затрат времени и ресурсов, а также минимизировать количество инвазивных процедур.

  • Оценка рисков для семьи

    В компетенцию врача-генетика входит оценка прогноза заболевания, определение типа наследования и расчёт рисков для кровных родственников, включая будущее потомство.

Записать пациента к врачу-генетику

Кучина А.С.
Кучина Анна Сергеевна
Врач-генетик, научный сотрудник лаборатории нейрогенетики ФГБНУ «МГНЦ»
+7 (495) 111-03-03 Попросите записать к Кучиной Анне Сергеевне
Консультация бесплатная
Маршрутизация пациентов

Куда направить пациента?

В России пациенты с подтверждённым или предполагаемым диагнозом мышечной дистрофии Ландузи-Дежерина могут быть направлены в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» (МГНЦ), где будет проводиться:

Подтверждающая диагностика

Молекулярно-генетическая диагностика МДЛД 1 и 2 типа с применением методов, разработанных в МГНЦ.

Оценка фенотипа

Оценка фенотипических признаков и неврологического статуса с применением специализированных шкал.

Включение в реестр

Включение пациента в Российский реестр пациентов с мышечной дистрофией Ландузи-Дежерина.

Планирование потомства

Консультирование по вопросам оценки рисков при планировании потомства.

Сотрудничество

Мы открыты к сотрудничеству с врачами из регионов. По вопросам диагностики, маршрутизации пациентов или участия в научных проектах напишите нам.

Написать нам